Mutações inativadoras no gene do sensor do cálcio (CASR) podem causar hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) ou hiperparatireoidismo neonatal grave (HPTNSG). A HPTNS representa a forma mais grave da HHF cursando com risco de vida. O objetivo deste estudo foi identificar e caracterizar uma mutação no gene CASR de uma criança do sexo feminino levada ao hospital em decorrência de desidratação, apatia, dificuldade para mamar e hipercalcemia grave. A análise molecular foi realizada a partir do DNA genômico do caso índice e de seus pais. Uma nova mutação em homozigose (p.E519X) foi identificada no caso índice; ambos, mãe e pai, apresentaram a mesma mutação em heterozigose, o que os caracteriza como portadores de HHF. Essa alteração resulta em uma proteína truncada e inativa devido à falta dos domínios transmembrana e intracelular. A identificação dessa nova mutação estabeleceu a causa da hipercalcemia na família e permitiu o aconselhamento genético.

A loss of calcium-sensing receptor (CASR) function due to inactivating mutations can cause familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) or neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT). NSHPT represents the most severe expression of FHH and courses as a life-threatening condition. The aim of this study was to identify and characterize a CASR mutation in a female infant brought to the health service due to dehydration, apathy, lack of breast feeding and severe hypercalcemia. Molecular analysis was performed on genomic DNA of the index case and her parents. A novel homozygous mutation (p.E519X) in CASR was identified in the proband; both mother and father had the same mutation in heterozygous state, confirming their FHH condition. The mutation results in a truncated and inactive protein due to the lack of transmembrane and intracellular domains. The identification of this novel CASR gene mutation established the basis of hypercalcemia in this family and allowed a genetic counseling.

O objetivo deste estudo foi descrever uma nova mutação no GNAS em uma família com pseudo-hipoparatireoidismo tipo Ia (PHP Ia), doença osteometabólica rara. Um garoto de oito meses foi visto por um endocrinologista por obesidade e baixa velocidade de crescimento. Chamava a atenção o fato de sua mãe apresentar fenótipo típico da osteodistrofia hereditária de Albright (OHA). O diagnóstico clínico de PHP Ia foi suspeitado. A região codificadora do GNAS da mãe e do filho foi amplificada e submetida ao sequenciamento direto. Uma nova mutação missense em heterozigose (c.673T>C) foi identificada no éxon 5 em ambos. O quadro clínico materno foi a pista para o diagnóstico do filho. A análise molecular do GNAS confirmou o diagnóstico de PHP Ia nos dois pacientes possibilitando o diagnóstico precoce da criança. Além disso, essa nova substituição missense expande o espectro de mutações no GNAS associadas a essa doença e permite o aconselhamento genético nesta família.

The objective of this study was to describe a new mutation in GNAS in a family with pseudohypoparathyroidism type Ia (PHP Ia), a rare osteometabolic disease. An 8-month-old boy was seen by an Endocrinologist due to obesity and low growth velocity. Noteworthy, his mother exhibited typical Albright hereditary osteodystrophy (AHO) phenotype. The clinical diagnosis of PHP Ia was suspected. The GNAS coding region from mother and son was amplified and directly sequenced. A novel heterozygous missense mutation (c.673T>C) was identified in exon 5 in both patients. In this family, the mother's clinical picture was the clue for the son's diagnosis. Molecular analysis of GNAS confirmed the diagnosis of PHP Ia in both patients and the child's early diagnosis was possible. Moreover, this novel missense substitution expands the spectrum of GNAS mutations associated with this disorder and allows for genetic counseling of this family.